Фосфомицин: фармакологические предпосылки к эффективной антибиотикотерапии

Фосфомицин: фармакологические предпосылки к эффективной антибиотикотерапии

Сегодня можно утверждать, что проблема антибиотикорезистентности затронула все сферы здравоохранения. Огромные материальные ресурсы, ежегодно расходуемые на лечение и профилактику инфекций, львиная доля из которых приходится на антимикробные препараты, нередко представляются неэффективными тратами: рост потребления антибиотиков порождает лавинообразный рост устойчивости микроорганизмов. Кажется, что порочный круг не разорвать, ведь в последние десятилетия резко снизилось количество новых противомикробных средств, выводимых на рынок.

К сожалению, затраты компаний по разработки, исследованию и маркетинговому продвижению инновационных антибиотиков не окупаются, и причиной этому в том числе является приобретенная устойчивость микроорганизмов, опережающая появление нового препарата в клиниках.

Поэтому все чаще в поисках спасительного рецепта специалисты обращаются к хорошо известным (а порой уже забытым) антимикробным средствам, которые, как считалось раньше, значительно уступали новым поколениям антибиотиков в спектре активности, безопасности, комплаенсе терапии. Неудивительно, что сегодня мы видим возрождение полимиксинов, апгрейт «старых» цефалоспоринов новыми ингибиторами бета-лактамаз и пристальное внимание к уникальному антибиотику фосфомицину.

Фосфомицин был выделен и описан в 1969 году. Бактерицидное действие препарата основано на взаимодействии с мишенями в микробной клетке, на которые не воздействуют другие антимикробные препараты: фосфомицин ингибирует фермент уридин-дифосфо–N-ацетилгглюкозамин-3-0-энолпирувилтрансферазу (MurA), который непосредственно участвует в синтезе пептидогликанов клеточной стенки бактерий - уридин-дифосфо-N-ацетилмураминовой кислоты из уридин – N – ацетилглюкозамина.

Фосфомицин обладает широким спектром антимикробной активности, включающим, помимо прочих, устойчивые к метициллину штаммы Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis, энтерококки, пневмококки со множественной антибиотикорезистентностью, E.coli, включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы, кодируемые плазмидами, и устойчивые к пенициллинам и цефалоспоринам, K. pneumoniae. Так, по данным K.Linsenmeyerс соавт. [1], среди уропатогенов-продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра, устойчивых к фосфомицину было не более 19%.

Молекула фосфомицина обладает низкой молекулярной массой, поэтому антибиотик проникает в большинство тканей и жидкостей организма. Достоверно установлена его высокая пенетрация через гематоэнцефалический барьер с созданием в спинномозговой жидкости бактерицидных концентраций, превышающих МПК в отношении большинства чувствительных возбудителей, и отсутствие клинически значимого связывания с белками ликвора [2]. Благодаря низкой токсичности фосфомицин имеет довольно широкое «терапевтическое окно» и может вводиться в высоких суточных дозах без риска развития нежелательных реакций [3].

В начале 2000-х казалось, что поиск перспективных препаратов, способных преодолеть приобретенную микробную устойчивость, уже исчерпал себя. Ученые признали глобальность проблемы антибиотикорезистентности, которая в некоторых странах приобрела характер угрозы национальной безопасности, но пути её решения оставались неясными. Ни один из инновационных антибиотиков не рассматривался как прорыв в этой области, а потенциал препаратов, одобренных к применению в клиниках, себя уж исчерпал.

Именно поэтому позитивные результаты, полученные in-vitro, in-vivo или в клинических исследованиях с применением «старого» антибиотика фосфомицина, по профилю безопасности не уступающего, а кое-где превосходящего бета-лактамы, были восприняты с энтузиазмом [4].

Начатые в 2000-х, исследования фосфомицина продолжились и в следующем десятилетии XXI века. Основные направления – оптимизация терапии инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями со множественной устойчивостью к антибиотикам, и поиски путей повышения эффективности лечения заболеваний, вызванных метициллинорезистентнымии ванкомицинорезистентными кокками. Буквально в прошлом году были получены данные, свидетельствующие, что фосфомицин - отличный альтернативный выбор для лечения инфекций мочевыводящих путей и простатита, вызванных грамотрицательными бактериями со множественной устойчивостью [5, 16,17].

Большое прикладное значение имеют выраженные синергидный и аддитивный эффекты фосфомицина, особенно в комбинациях с антибиотиками, чьё антимикробное действие также связано с нарушением синтеза структурных единиц бактериальной клетки. Совсем недавно были представлены результаты исследования, демонстрирующие эффективность комбинаций фосфомицин + имипенем и фосфомицин + цефтриаксон в эрадикации метициллинорезистентных Staphylococcus aureus, обладающих также промежуточной чувствительностью к гликопептидам, при экспериментальном эндокардите. Важно, что при использовании комбинаций антибиотиков достигался достоверно больший процент стерильных вегетаций на сердечных клапанах, чем при применении ванкомицина как в режиме стандартных, так и в режиме высоких доз.[6].

По результатам одного исследования, результаты которого были опубликованы в 2016 году, комбинируя фосфомицин с полимиксином В, тобрамицином или ципрофлоксацином, наблюдали выраженный синергизм антимикробного действия в отношении Pseudomonas aeruginosa [7].

Эти результаты подтверждают целесообразность применения комбинаций антисинегнойных антимикробных препаратов с фосфомицином (как для системной антибиотикотерапии, так и ингаляционного применения) для терапии таких инфекций, как нозокомиальная пневмония, включая нозокомиальную пневмонию у пациентов, находящихся на ИВЛ, и легочных инфекций у пациентов с муковисцидозом [8].

С появлением Acinetobacter baumannii, продуцирующих карбапенемазы, выбор препарата для лечения инфекций, вызванных данным возбудителем, представляет серьёзную проблему. Более того, так как среди Acinetobacter baumannii – продуцентов карбапенемаз выше частота встречаемости устойчивости к полимиксинам, то поиск альтернативных антибиотиков представляет, по сути, неразрешимую задачу. Но, как показали результаты исследования in-vitro, выполненного T.C.Menegucci с соавт. [9], комбинируя фосфомицин с меропенемом и/или полимиксином В, можно значительно оптимизировать фармакодинамические показатели, в том числе достичь снижения МПК антибиотиков, входящих в комбинации, и, тем самым, добиться необходимого бактерицидного эффекта в отношении устойчивых к полимиксину В штаммов Acinetobacter baumannii. Авторы подчеркивают, что полученные параметры фармакодинамики - не результат сверхвысоких доз препаратов (моделировались показатели, которые обычно получают при среднетерапевтических дозах!), а именно синергидного эффекта фосфомицина с карбапенемом или полимиксином.

При применении фосфомицина для терапии различных бактериальных инфекций препарат не только обладает выраженной бактерицидной активностью, но и потенцирует антимикробное действие за счет иммуномодулирующего эффекта, прежде всего, путем стимуляция фагоцитоза, а также способен проникать в биопленки, образуемые бактериями вокруг инородного тела - на поверхности катетеров и имплантов [10].В недавнем исследовании, результаты которого представлены F.Shenс соавт.[11], фосфомицин активировал фагоцитоз Staphylococcus aureus макрофагами и нейтрофилами и обеспечивал завершенный внутриклеточный лизис бактериальных клеток.

Несомненным преимуществом фосфомицина является отсутствие клинически значимых фармакологических взаимодействий с другими лекарственными препаратами, в том числе приводящих к взаимной физико-химической инактивации. Данные взаимодействия следует учитывать при назначении, например, комбинированной терапии бета-лактамами и аминогликозидами, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, так как эффект кумуляции лекарственных средств в биологических жидкостях, в том числе плазме крови, может сопровождаться инактивацией антибиотиков in-vivo [4, 14].

Таким образом, сегодня есть все предпосылки рассматривать фосфомицин как эффективный и безопасный альтернативный антибиотик для лечения инфекций самых различных локализаций, вызванных возбудителями, устойчивыми к рутинно применяемым в клиниках антимикробным препаратам. Применение комбинаций фосфомицина и других противомикробных средств позволит как оптимизировать клинический ответ на лечение, так и сократить дозы и продолжительность курса терапии.

Используемая литература:

1. Linsenmeyer K, Strymish J, Weir S, Berg G, Brecher S, Gupta K. Activity of Fosfomycin against Extended-Spectrum-β-Lactamase-Producing Uropathogens in Patients in the Community and Hospitalized Patients.Antimicrob Agents Chemother. 2015 Nov 23;60(2):1134-6.
2. Matzneller P, Burian A, Zeitlinger M, Sauermann R. Understanding the Activity of Antibiotics in Cerebrospinal Fluid in vitro.Pharmacology. 2016;97(5-6):233-44.
3. Sastry S, Doi Y. Fosfomycin: Resurgence of an old companion.J Infect Chemother. 2016 May;22(5):273-80.
4. Falagas ME, Vouloumanou EK, Samonis G, Vardakas KZ. Fosfomycin. ClinMicrobiol Rev. 2016 Apr;29(2):321-47. doi: 10.1128/CMR.00068-15.
5. Schaeffer EM. Re: Is Fosfomycin a Potential Treatment Alternative for Multidrug-Resistant Gram-Negative Prostatitis?J Urol. 2015 Dec;194(6):1642.
6. del Río A, García-de-la-Mària C1, Entenza JM, Gasch O, Armero Y, Soy D, Mestres CA, Pericás JM, Falces C, Ninot S, Almela M, Cervera C, Gatell JM, Moreno A, Moreillon P, Marco F, Miró JM; Hospital Clinic Experimental Endocarditis Study Group. Fosfomycin plus β-Lactams as Synergistic Bactericidal Combinations for Experimental Endocarditis Due to Methicillin-Resistant and Glycopeptide-Intermediate Staphylococcus aureus.Antimicrob Agents Chemother. 2015 Nov 2;60(1):478-86.
7. Walsh CC, Landersdorfer CB, McIntosh MP, Peleg AY, Hirsch EB, Kirkpatrick CM, Bergen PJ. Clinically relevant concentrations of fosfomycin combined with polymyxin B, tobramycin or ciprofloxacin enhance bacterial killing of Pseudomonas aeruginosa, but do not suppress the emergence of fosfomycin resistance.J AntimicrobChemother. 2016 Apr 26. [Epub ahead of print]
8. Montgomery AB, Vallance S, Abuan T, Tservistas M, Davies A. A randomized double-blind placebo-controlled dose-escalation phase 1 study of aerosolized amikacin and fosfomycin delivered via the PARI investigational eFlow® inline nebulizer system in mechanically ventilated patients. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2014 Dec;27(6):441-8.
9. Menegucci TC, Albiero J, Migliorini LB, Alves JL, Viana GF, Mazucheli J, Carrara-Marroni FE, Cardoso CL, Tognim MC. Strategies for the treatment of polymyxin B-resistant Acinetobacter baumanniiinfections.Int J Antimicrob Agents. 2016 Apr 5. [Epub ahead of print]
10. Shi J, Mao NF, Wang L, Zhang HB, Chen Q, Liu H, Tang X, Jin T, Zhu CT, Li FB, Sun LH, Xu XM, Xu YQ.Efficacy of combined vancomycin and fosfomycin against methicillin-resistant Staphylococcus aureus in biofilms in vivo. PLoS One. 2014 Dec 31;9(12):e113133.
11. Shen F, Tang X, Cheng W, Wang Y, Wang C, Shi X, An Y, Zhang Q, Liu M,4, Liu B, Yu L. Fosfomycin enhances phagocyte-mediated killing of Staphylococcus aureus by extracellular traps and reactive oxygen species.Sci Rep. 2016 Jan 18;6:19262.
12. DiCicco M, Neethirajan S, Weese JS, Singh A. In vitro synergism of fosfomycin and clarithromycin antimicrobials against methicillin-resistant Staphylococcus pseudintermedius. BMC Microbiol. 2014 May 19;14:129.
13. Taneja N, Kaur H. Insights into Newer Antimicrobial Agents Against Gram-negative Bacteria.Microbiol Insights. 2016 Mar 20;9:9-19.
14. Sastry S, Doi Y. Fosfomycin: Resurgence of an old companion.JInfectChemother. 2016 May;22(5):273-80.
15. Yılmaz N, Ağuş N, Bayram A, Şamlıoğlu P, Şirin MC, Derici YK, Hancı SY. Antimicrobial susceptibilities of Escherichia coli isolates as agents of community-acquired urinary tract infection (2008-2014). Turk J Urol. 2016 Mar;42(1):32-6.
16. Sultan A, Rizvi M, Khan F, Sami H, Shukla I, Khan HM. Increasing antimicrobial resistance among uropathogens: Is fosfomycin the answer? UrolAnn. 2015 Jan-Mar;7(1):26-30.
17. Sabharwal ER, Sharma R. Fosfomycin: An Alternative Therapy for the Treatment of UTI Amidst Escalating Antimicrobial Resistance. J ClinDiagnRes. 2015 Dec;9(12):DC06-9.

Вернуться к списку