Фосфомицин для инъекций: по-прежнему эффективен, по-прежнему востребован
совершенствовать
КАЧЕСТВО ЖИЗНИ
Фосфомицин для инъекций: по-прежнему эффективен, по-прежнему востребован
(обзор медицинской периодики)
В настоящее время мы наблюдаем ренессанс фосфомицина - антимикробного препарата, имеющего уникальные фармакодинамику и фармакокинетику, и известного уже более 50 лет.
Механизм действия фосфомицина реализуется через ингибирование УДФ-N-ацетилглюкозамин-энолпрувил-трансферазы (MurA), фермента, который катализирует первый этап внутриклеточного синтеза клеточной стенки. Благодаря этому, фосфомицин, обладающий широким спектром, включающим грамположительные и грамотрицательные аэробные бактерии, действует бактерицидно на бактерии, экспрессирующие множественные факторы устойчивости, прежде всего, бета-лактамазы.
Фосфомицин для инъекций недавно включен в Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств, служащий руководством для разработки национальных и институциональных перечней основных лекарственных средств (http://www.who.int/drugresistance/documents/surveillancereport/en/2017).
Здравоохранение многих стран рассматривает препарат в качестве средства для терапии бактериальных инфекций, не «ответивших» на лечение препаратами первой и второй линий, например, ввиду микробной устойчивости или образования биопленок, либо при их непереносимости. Благодаря уникальным свойствам многократно усиливать антимикробный эффект других препаратов, для лечения тяжелых системных инфекций, вызванных MRSA, MRSE, энтеробактериями со множественной устойчивостью, а также полирезистентными P. аeruginosa, фосфомицин комбинируют с препаратами других групп, в том числе карбапенемами, фторхинолонами и гликопептидами. В последние годы появляются новые данные, касающиеся синергизма фосфомицина с другими антибиотиками в отношении устойчивых бактерий. Так, изучен синергизм колистина и фосфомицина в отношении устойчивых к карбапенемам A. baumannii (CRAB) [1], а также фосфомицина и даптомицина в отношении MRSA, что было доказано на модели эндокардита in-vivo [2]; результаты приведенных работ, несомненно, имеют большое значение для клинической практики.
Применение фосфомицина для терапии инфекций, вызванных устойчивыми к карбапенемам Klebsiella pneumoniae
В 2017 году было проведено ретроспективное сравнительное исследование, изучившее эффективность и безопасность комбинированных режимов антибиотикотерапии на основе фосфомицина сепсиса, вызванного Klebsiella pneumoniae. Критериями оценки исходов терапии были выживаемость/смертность, длительность пребывания в ОРИТ и продолжительность ИВЛ. Было показано, что в группе пациентов, где в состав комбинаций антибиотиков входил фосфомицин, достоверно повышалась выживаемость; соответственно, снижались летальность и длительность нахождения на ИВЛ [3].
Фосфомицин оптимизирует лечение грам(+) инфекций
Фосфомицин значительно оптимизирует результаты лечения инфекций, вызванных различными грам(+) кокками. Согласно результатам ретроспективного исследования, изучившего различные комбинации фосфомицина с антибиотиками других групп, эффективность терапии грам(+) инфекций составила 81%. Наилучших показателей удавалось достичь с применением комбинации фосфомицина и даптомицина. Авторами подчеркивается безопасность и минимальная частота побочных действий при применении фосфомицина – только у одного из 75 пациентов из-за развития нежелательной реакции пришлось отменить терапию [4].
Фосфомицин в терапии бактериального эндокардита
Эффективность препарата при терапии эндокардита, вызванного MRSA, была недавно доказана в ходе рандомизированного клинического исследования [5]. Данное исследование явилось продолжением многоцентрового исследования, изучившего клиническую и микробиологическую эффективность тяжелых системных инфекций, вызванные MRSA, комбинацией имипенема+[циластатина] (1 г каждые 6 часов в/в) и фосфомицина (2 г каждые 6 часов в/в). Указанная комбинация назначалась при неэффективности предшествующей терапии ванкомицином, даптомицином или комбинированных режимов у пациентов с эндокардитом (12), инфекцией сосудистых имплантов (2) и сепсисом (2). Полная клиническая ремиссия достигнута в 69% случаев, в подавляющем большинстве (94% случаев) комбинация фосфомицина с имипенемом хорошо переносилась без развития каких-либо нежелательных реакций; результаты культурального исследования крови было отрицательным уже через 72 часа начала терапии [6].
Применение фосфомицина в схемах антибиотикотерапии легочной инфекции у пациентов с муковисцидозом
Проблема резистентности грам(-) микрофлоры особенно остро стоит при выборе эффективной антибиотикотерапии легочной инфекции у пациентов с муковисцидозом. В случаях, когда, помимо выделения P.aeruginosa со множественной устойчивостью, пациент страдает непереносимостью бета-лактамов, поиск рациональной стратегии заходит в тупик. В одном ретроспективном исследовании изучена клиническая эффективность, безопасность и переносимость фосфомицина для инъекций в комбинации с антисинегнойными антибиотиками в лечении обострения инфекций нижних дыхательных путей у взрослых с муковисцидозом. Согласно полученным данным, добавление в схемы терапии фосфомицина для инъекций обеспечивало достоверно быстрое разрешение инфекционно-воспалительного процесса, что объективно подтверждалось показателями функции внешнего дыхания и снижением содержания С-реактивного белка в плазме. Кроме того, с применением фосфомицина удавалось предупредить нефротоксичность, характерную для большинства антисинегнойных антибиотиков; у большинства пролеченных пациентов показатели функции почек до и после курса терапии оставалась неизменными. Обратимая острая почечная недостаточность имела место в 4% случаев; необходимость в дополнительном введении солей калия и магния имела место в 18% случаев. Наиболее частой нежелательной реакцией была тошнота (48%), которая, однако, не потребовала отмены терапии и успешно купировалась антиэметиками [7].
Новые рекомендации по выбору режима дозирования фосфомицина для лечения инфекций, вызванных бактериями со множественной устойчивостью
Проецируя особенности фармакокинетики и фармакодинамики фосфомицина на современное состояние проблемы микробной устойчивости, а также его переносимость с учетом широкого «терапевтического окна», экспертами были предложены следующие дозировки для взрослых в зависимости от тяжести инфекции: 12-24 г препарата в сутки, которые следует вводить внутривенно. Рекомендации подтверждены клинической практикой, причем указанные дозировки обеспечивают максимальную терапевтическую эффективность с минимальной токсичностью, в том числе, с учетом комбинированных режимов [8]. Вопрос о выборе оптимальной дозировки фосфомицина у детей в настоящее время остается открытым. Возможно, ответ на него будет дан на основании результатов продолжающихся рандомизированных интервенционных исследований, в том числе исследования Neofosfo, изучающего эффективность режимов на основе фосфомицина в лечении сепсиса у новорожденных.
Фосфомицин для инъекций вскоре может быть одобрен FDA
Несмотря на более, чем 50-ти летний опыт применения фосфомицина для инъекций по всему миру, в США этот антибиотик для сих пор был недоступен для клинического применения. Однако ввиду прогрессивного распространения устойчивых бактерий, прежде всего, возбудителей инфекций мочевыводящих путей (ИМВП), фосфомицин для инъекций тщательно изучается в США. Так, по данным исследования ZEUS фосфомицин для инъекций в дозе 6 г внутривенно каждые 8 часов домонстрировал превосходящую пиперациллин+тазобактам (4,5 г каждые 8 часов) эффективность в лечении осложненной ИМПВ, включая острый пиелонефрит, у госпитализированных пациентов – 61% против 42%. Стандартная продолжительность курса терапии фосфомицином составляла 7 дней, а в случае бактериемии – 14 дней. Фосфомицин демонстрировал исключительно хорошую переносимость; самыми частыми нежелательными реакциями были обратимые изменения в лабораторных тестах и клинически незначимые нарушения со стороны ЖКТ. Важно, что фосфомицин был эффективен в случаях инфекций, вызванных устойчивыми к другим антибиотикам энтеробактериями [9].
Значимость фосфомицина для здравоохранения развивающихся стран
Ввиду недоступности современных бета-лактамов в комбинации с инновационными ингибиторами бета-лактамаз в здравоохранении развивающихся стран, фосфомицин стал действительно спасительным антимикробным препаратом для терапии исключительно трудных для курации случаев инфекций, вызванных устойчивыми к карбапенемам энтеробактериями. Согласно опыту применения препарата в Индии, были получены удовлетворительные результаты, позволяющие рекомендовать его как для монотерапии, прежде всего, ИМПВ, так как важную составляющую комбинированных режимов для лечения инфекций других локализаций [10].
Используемая литература:
1. Leelasupasri S, Santimaleeworagun W, Jitwasinkul T. Antimicrobial Susceptibility among Colistin, Sulbactam, and Fosfomycin and a Synergism Study of Colistin in Combination with Sulbactam or Fosfomycin against Clinical Isolates of Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii. J Pathog. 2018 Jan 18;2018:3893492.
2. García-de-la-Mària C, Gasch O, García-Gonzalez J, et al. The Combination of Daptomycin and Fosfomycin Has Synergistic, Potent, and Rapid Bactericidal Activity against Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus in a Rabbit Model of Experimental Endocarditis. Antimicrob Agents Chemother. 2018 May 25;62(6). pii: e02633-17.
3. Liao Y, Hu GH, Xu YF, Che JP, Luo M, Zhang HM, Peng B, Yao XD, Zheng JH, Liu M. Retrospective analysis of fosfomycin combinational therapy for sepsis caused by carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae. Exp Ther Med. 2017 Mar;13(3):1003-1010.
4. Coronado-Álvarez NM, Parra D, Parra-Ruiz J. Clinical efficacy of fosfomycin combinations against a variety of gram-positive cocci. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2019 Jan;37(1):4-10.
5. Pericàs JM, Moreno A, Almela M, et al. Efficacy and safety of fosfomycin plus imipenem versus vancomycin for complicated bacteraemia and endocarditis due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus: a randomized clinical trial. Clin Microbiol Infect. 2018 Jun;24(6):673-676.
6. del Río A, Gasch O, Moreno A, Peña C, Cuquet J, Soy D, Mestres CA, Suárez C, Pare JC, Tubau F, Garcia de la Mària C, Marco F, Carratalà J, Gatell JM, Gudiol F, Miró JM; FOSIMI Investigators. Efficacy and safety of fosfomycin plus imipenem as rescue therapy for complicated bacteremia and endocarditis due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus: a multicenter clinical trial. Clin Infect Dis. 2014 Oct 15;59(8):1105-12.
7. Spoletini G, Kennedy M, Flint L, et al. Intravenous fosfomycin for pulmonary exacerbation of cystic fibrosis: Real life experience of a large adult CF centre. Pulm Pharmacol Ther. 2018 Jun;50:82-87.
8. Dimopoulos G, Koulenti D, Parker SL Roberts JA, Arvaniti K, Poulakou G. Intravenous fosfomycin for the treatment of multidrug resistant pathogens: what is the evidence on dosing regimens? Expert Rev Anti Infect Ther. 2019 Jan 22. [Epub ahead of print]
9. Shorr AF, Pogue JM, Mohr JF. Intravenous fosfomycin for the treatment of hospitalized patients with serious infections. Expert Rev Anti Infect Ther. 2017 Oct;15(10):935-945. doi: 10.1080/14787210.2017.1379897. Epub 2017 Sep 22.
10. Saiprasad PV, Krishnaprasad K. Exploring the hidden potential of fosfomycin for the fight against severe Gram-negative infections. Indian J Med Microbiol. 2016 Oct-Dec;34(4):416-420.