Фосфомицин и его применение для лечения инфекций центральной нервной системы (ЦНС)

Применение фосфомицина при инфекциях ЦНС: эффективное лечение и отличная переносимость

Фармакокинетические предпосылки к применению фосфомицина для лечения инфекций ЦНС

В настоящее время имеется достаточное количество клинико-экспериментальных исследований, задачей которых было изучение концентраций фосфомицина в цереброспинальной жидкости у больных с инфекциями ЦНС различной этиологии. После внутривенного введения фосфомицин быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и обнаруживается в спинномозговой жидкости [2]. При воспалении оболочек мозга степень пенетрации через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) увеличивается. В острой фазе инфекционного процесса после инфузии 4 г фосфомицина средние концентрации препарата в сыворотке и цереброспинальной жидкости составляли 65,2 мг/л и10,88 мг/л, в фазе ремиссии – 83,58 мг/л и 9,63 мг/л, и по завершении лечения – 66,45 мг/л и 4,95 мг/л, соответственно [1]. Таким образом, фосфомицин может с успехом применяться для лечения бактериального менингита, вызванного чувствительными бактериями, такими, как S. pneumoniae, Staphylococcus spp. и энтеробактерии (E. сoli). В цереброспинальной жидкости взрослых больных с бактериальным менингитом в острую фазу заболевания определялось 25,7% от сывороточных концентраций фосфомицина, тогда как для пенициллина этот показатель был равен 7,9%, а для ампициллина – 15,9%[3]. J. Stahl с соавт. [4], используя для лечения менингита суточную дозу 200 мг/кг, вводимую внутривенно, через два часа после инфузии определяли концентрации антибиотика в спинномозговой жидкости, равные или превышающие 31 мг/л (на второй день лечения) и 37,2 мг/л (на 5 день антибиотикотерапии). При сравнении концентрации фосфомицина в цереброспинальной жидкости у нейрохирургических больных после инфузии 5 г препарата были найдены довольно большие различия между их значениями у пациентов без воспаления мозговых оболочек (от 6, 48 до 8.98 мг/л) и с менингитом (от 20,28 до 39,8 мг/л) [5]. Подобные же данные приводят G. Boulard с соавт. [6], которые определяли стабильные концентрации у больных с менингитом на уровне 24,5-27,9 мг/л после введения фосфомицина в дозах 12 г/сутки у взрослых и 200 мг/кг/сутки у детей.
При воспалении мозговых оболочек пенетрация фосфомицина через ГЭБ повышается в 300 раз (в норме через ГЭБ проникает от 9,24% (при дозе 5 г) и 13,81% (при дозе 10 г) от сывороточных концентраций [7]. Согласно результатам исследований фармакокинетики фосфомицина у взрослых больных с вентрикулитом, получавших препарат в дозе 8 г в/в 3 р/сутки, площади под фармакокинетическими кривыми в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости оказались равными 929 ± 280 мг час/л и 225 ± 131 мг час/л, соответственно [8]; такие важнейшие показатели эффективного действия антибиотиков, как t >MПК, были равны 98%, 92% и 61% для возбудителей с МПК₉₀ 8, 16 и 32 мг/л, соответственно. Как заключают авторы, были найдены все фармакокинетические предпосылки, позволяющие рекомендовать фосфомицин в указанной дозе для лечения нейроинфекции (в частности, послеоперационного вентрикулита).
Примечательно, что, в отличие от других антибиотиков, фосфомицин обладает хорошей пенетрацией в содержимое абсцессов; по данным одного исследования, в гнойном содержимом абсцессов достигались концентрации препарата, равные 32 мг/л, что значительно превышает МПК в отношении чувствительных микроорганизмов [9].

Фосфомицин в схемах лечения инфекций ЦНС
(по данным Katerina G Tsegka, Georgios L Voulgaris, Margarita Kyriakidou & Matthew E Falagas. Intravenous Fosfomycin for the Treatment of Patients With Central Nervous System Infections: Evaluation of the Published Evidence. Expert Rev Anti Infect Ther . 2020 May 13;1-12.)

В мае 2020 года в журнале Expert Review of Anti-infective Therapy вышла очень интересная статья, в которой приводится подробный анализ применения внутривенной формы фосфомицина для лечения инфекций ЦНС.

Инфекции ЦНС – это группа нозологий, отличающаяся особой тяжестью клинического течения, при которых без соответствующего лечения высок процент как летальных исходов, так и инвалидизирующих последствий. Несомненно, инфекции ЦНС, в зависимости от их этиологии и патогенеза, требуют комплексного подхода к терапии, важнейшее место в которой занимают антимикробные химиопрепараты.

Авторами статьи проанализированы 32 публикации в медицинской периодике, которые касались применения фосфомицина для лечения инфекций ЦНС, с 1977 года по 2019 год. В 11 статьях приведены данные о проспективных исследованиях, в одной – результаты ретроспективного исследования. Фосфомицин применялся у 224 пациентов для лечения самых различных инфекций ЦНС: у 123 имелся бактериальный менингит (в том числе посттравматический, после нейрохирургических вмешательств, а также развившийся как осложнение патологии ЛОР-органов), у 39 диагностировали абсцессы мозга, у 12 – инфекции, связанные с желудочковым внутричерепным шунтом, у 3 – эмпиему желудочков мозга, у одного – посттравматическое инфекционное осложнение на фоне аспергилломы, у 46 – инфекция ЦНС без уточнения.

Интерес представляют данные микробиологической диагностики: у 73 пациентов были выявлены Staphylococcus [Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis], включая MRSA (n = 12) и MRSE (n = 2); 22 случая были ассоциированы с Streptococcus pneumoniae, в 12 случаях в качестве этиологического агента выступили Neisseria meningitidis, в 7 идентифицированы Escherichia coli, в 6 случаях - Haemophilus influenzae, в 2 случаях - Bacteroides, еще в 2 случаях – штаммы Klebsiella pneumoniae, продуцирующие бета-лактамазы широкого спектра, в 2 случаях высевали Acinetobacter baumannii. Также среди возбудителей были обозначены Bacillus cereus, Campylobacter fetus subsp., Citrobacter koseri, высокорезистентные (XDR) штаммы Pseudomonas aeruginosa (XDR-PA), Aspergillus fumigatus, Enterococcus raffinosus и Serratia marcescens.

Фосфомицин как препарат первой линии терапии применяли у 164 пациентов, в остальных случаях препарат или его комбинации с антибиотиками других групп были назначены после неэффективности одного или нескольких курсов антибиотикотерапии.

В режиме монотерапии фосфомицин применялся у 29 пациентов, у остальных 195 фосфомицин комбинировали с другими антибиотиками. В основном, в комбинации включали цефалоспорины III-IV поколений (из них наиболее часто – цефотаксим), карбапенемы, метронидазол, гликопептиды и амоксициллин. Преимущества комбинаций фосфомицина с антибиотиками других групп очевидны: для фосфомицина описаны синергидный и аддитивный эффекты, особенно в комбинациях с препаратами, чьё антимикробное действие также связано с нарушением синтеза структурных единиц бактериальной клетки.

Дозу фосфомицина рассчитывали либо исходя из массы тела (у взрослых – 200 мг/кг в сутки, разделенные на 3 или 4 введения; у детей дозы варьировали от 100 до 750 мг/кг в сутки), либо вводили в установленной дозе от 14 до 16 г препарата в сутки, разделенные на 3 введения. В некоторых случаях суточную дозу повышали до 24 г/сутки. Режимы введения применяли разные, однако при высокодозной терапии применяли внутривенную инфузию.

Продолжительность курса терапии фосфомицином зависела от тяжести инфекции и варьировала от 6 дней до 2 месяцев.

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении фосфомицина были электролитные нарушения, среди которых выделяли гипернатриемию, гипонатриемию и гипоклиемию с или без метаболического алкалоза.

Клиническая эффективность фосфомицина при терапии инфекций ЦНС была высокой. Из 208 пациентов, сведения об исходе заболеваний которых были доступны для оценки, у 195 (93,8%) достигнуто полное разрешение инфекций ЦНС. Из них у 183 не отмечались ни рецидивы заболеваний, ни неврологические последствия; у 11 излечившихся пациентов отмечали различные неврологические последствия и у 1 возник рецидив, потребовавший повторного курса антибиотикотерапии с применением тех же антимикробных препаратов. 13 пациентов из 224, подвергшихся оценке, умерли, причем в 3 случаях летальный исход не был обусловлен инфекцией ЦНС, а в одном случае в ликворе посмертно выявили M. tuberculosis. Еще у в 3 случаях оценка клинического исхода не представлялась возможной.

Микробиологическую эффективность удалось оценить у 142 пациентов. Стерилизация ликвора достигнута у 138 (97,2%) из них. В одном случае микробиологическая эффективность оценивалась по эрадикации возбудителя из крови. В остальных случаях установлена персистенция возбудителя в ликворе; соответственно, исход заболеваний у них был неблагоприятным (смерть).

Таким образом, можно сделать выводы, что:

● Фосфомицин - это бактерицидный антибиотик широкого спектра действия, эффективный против многих грамположительных и грамотрицательных патогенов, включая изоляты с множественной (MDR) и экстремальной (XDR) устойчивостью. Механизм действия фосфомицина уникален, а фармакокинетика характеризуется достаточным распределением препарата в ЦНС, что делает его привлекательным терапевтическим выбором для лечения инфекций ЦНС.

● При лечении инфекций ЦНС фосфомицин для внутривенного введения предпочтительно назначать в составе комбинированной терапии.

● Наиболее часто используемая доза фосфомицин для внутривенного введения для лечения инфекций ЦНС - 14-16 г в день. В некоторых случаях возможно повышение суточной дозы до 24 г.

● фосфомицин для внутривенного введения является безопасным и эффективным препаратом и может быть рекомендован для лечения бактериальных инфекций ЦНС в комбинациях с антибиотиками других групп.

 

Используемая литература:
1. Drobnic L., Quiles, M., Rodriguez A. A study of the levels of fosfomycin in the cerebrospinal fluid in adult meningitis. Chemotherapy 1977; 23 (Suppl. 1): 180-188.
2. Gallego A., Marin B., Rodriguez A. Farmacodinamia de lafosfomicina I. Estudios en animales. Actas XII Reunion Soc Esp Ciene Fisiol, Santiago de Compostela 1970; 225-228.
3. Sicilia T, Estevez E., Rodriguez A. Fosfomycin penetration into the cerebrospinal fluid of patients with bacterial meningitis. Chemotherapy 1981; 27: 405-413.
4. Stahl J.P., Croize J., Bru J.P. et al. Diffusion de lafosfomycine dans le liquide cephalo-rachidien au cours des meningites purulentes. Presse Med 1984; 13: 2693-2695.
5. Friedrich H., Engel E., Potel J. Fosfomycin levels in the cerebrospinal fluid of patients with and without meningitis. Immun Infekt 1987; 15: 98-102.
6. Boulard G., Quentin C., Scontrini G., Dautheribes M,. Pouguet P, Sabathie M. Traitement des ventriculites a Staphylococcus epidermidis sur materielpar l’association fosfomycine-aminoside. Evolution des taux ventriculaires de fosfomycine. Pathol Biol Paris 1983; 31: 525-527.
7. Kuhnen E., Pfeifer G., Frenkel C. Penetration of fosfomycin into cerebrospinal fluid across non-inflamed and inflamed meninges. Infection 1987; 15: 422- 424.
8. Pfausler B., Spiss H., Dittrich P., Zeitlinger M., Schmutzhard E., Joukhadar C. Concentrations of fosfomycin in the cerebrospinal fluid of neurointensive care patients with ventriculostomy-associated ventriculitis. J Antimicrob Chemother. 2004 May;53(5):848-52.
9. Sauermann R, Karch R, Langenberger H, et al. Antibiotic abscess penetration: fosfomycin levels measured in pus and simulated concentration-time profiles. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Nov;49(11):4448–4454.

Вернуться к списку