Фосфомицин – один из немногих антибиотиков, которые за более чем 50-ти летнюю эволюцию применения не только не потерял клиническую значимость, но с каждым новым исследованием его фармакодинамических, фармакокинетических свойств и изучением эффективности в реальной клинической практике внимание к этому препарату лишь усиливается. Его ренессанс в 21 веке был связан с высокой активностью в отношении устойчивых бактерий, хорошей переносимостью терапии и возможностью комбинации с антибиотиками других групп, в сочетании с которыми достигались синергидные и аддитивные эффекты, что, несомненно, повышало клиническую и микробиологическую эффективность терапии.

Бактериальные биопленки (bacterial biofilm) представляют собой сообщества микроорганизмов, состоящее из одного или нескольких штаммов бактерий, заключенные во внеклеточные полимерные вещества (ВПВ), или матрикс, синтезированный микроорганизмами, и прикрепленные к поверхностям (субстратам). Любая поверхность, как биологического (например, слизистые оболочки), так и искусственного происхождения (катетеры, эндопротезы), колонизированные микроорганизмами, могут выступать субстратом формирования биопленки. Различаю одно- и многовидовые биопленки, каждая из которых имеет собственные уникальные характеристики: массу, количество клеток сообщества, метаболическую активность, устойчивость к антимикробным препаратам и особенности пространственной организации и структуры. Микроорганизмы, входящие в состав биопленок, демонстрируют новые характеристики, отличные от их «планктонного» состояния.

Известной и пока до конца нерешенной проблемой инфекций, связанной со способностью бактерий формировать биопленки, является их резистентность к антимикробным препаратам и бактериофагам, а также недосягаемость возбудителей для собственных факторов иммунной защиты – гуморальных и/или клеточных. Во многом это связывают со структурой матрикса, а также особенностями биологии (метаболизм, деление клетки и др.) микробных клеток, входящих в биоплёнки. Многочисленные исследования показали, что целый ряд причин обусловливает повышенную устойчивость биопленочных бактерий.

Значение инфекций, ассоциированных с биопленками, очень велико. Многие хронические инфекции (муковисцидоз, хронический отит, хронические раневые инфекции, остеомиелит), а также имплант-ассоциированные инфекции, в том числе связанные с контактными линзами, сосудистыми и мочевыми катетерами, эндопротезами, искусственными клапанами сердца — обусловлены бактериями, растущими в виде биопленок. 80% пациентов с муковисцидозом страдают от хронических легочных инфекций; хроническая раневая инфекция в 60% случаев персистирует из-за образования биопленок. Биопленки являются причиной длительно текущих имплант-ассоциированных инфекций у 2% пациентов, подвергшихся эндопротезированию суставов. 80% инфекций у пациентов с внутривенными катетерами, эндотрахеальными трубками, с уретральными катетерами, которые, как правило, с трудом поддаются лечению, связаны с бактериальными биопленками.

Лишь только некоторые антибиотики способны проникать в биопленки, преодолевая барьер в виде матрикса, и оказывать бактерицидное действие не только на поверхности, но и в глубине, чем обеспечивается высокая клиническая эффективность и предупреждение рецидивов. Среди известных антибиотиков - фосфомицин и тейкопланин.

Свойство фосфомицина проникать в биопленки подробно изучено при инфекциях мочевыводящих путей; большая эффективность наблюдалась при сочетании двух антибиотиков, способных проникать в биопленки, например, фосфомицина и фторхинолона [1]

К. Modem с соавт. [2] отмечено, что фосфомицин, кардинальным образом изменяя морфологию бактериальной клетки и, самое главное, структуру мембраны, а следовательно, и всей многослойной микробной ассоциаций, делает биопленки уязвимыми и проницаемыми для других антибиотиков. Это один из важнейших механизмов синергизма фосфомицина и офлоксацина; в оригинальной работе фосфомицин и офлоксацин действовали синергидно в отношении важнейшего возбудителя внутрибольничных инфекций - P. aeruginosa [2].

Активность фосфомицина в отношении биопленок делает его перспективным препаратом для комбинированной антимикробной терапии инфекций у пациентов с муковисцидозом [3, 4].

Фосфомицин может применяться для лечения инфекций, вызванных грамположительными кокками, в том числе устойчивыми к другим противомикробным препаратам, включая метициллин-устойчивый S.aureus (MRSA) и устойчивые к пенициллину S. pneumoniae (кумулятивный уровень чувствительности составил 87,9% и 87,2%, соответственно) [7]. Учитывая активность препарата в отношении устойчивых грамположительных кокков, комбинацию фосфомицина с антибиотиками других групп следует рассматривать при выборе антимикробной терапии для лечения инфекций, ассоциированных с имплантированными устройствами – катетерами, эндопротезами и др.

После внутривенного введения фосфомицин очень хорошо распределяется во многих тканях, включая костную ткань. Так как биопленки являются одной из причин такой тяжелой инфекции костей как остеомиелит, фосфомицин является одним из препаратов, входящим в схемы комбинированной терапии остеомиелита, особенно в случаях, вызванных MRSA или при аллергии на бета-лактамы [5, 6].

Таким образом, несмотря на растущую во многих странах мира проблему микробной устойчивости, фосфомицин сохраняет активность в отношении широкого спектра клинически значимых микробных патогенов, в том числе штаммов, резистентным к другим противомикробным препаратам. Наряду с уникальным спектром активности, свойство препарата проникать в многослойные микробные структуры – биопленки – имеет чрезвычайно важное прикладное значение, которое призвано улучшить результаты лечения тяжелых упорно текущих, прогрессирующих или рецидивирующих инфекций.

Используемая литература:

1. Kumon H. Management of biof ilm infections in urinary tract. World J Surg 2000; 24: 1193-1196.

2. Moden K., Ando E., lida M., Kumon H. Role of Fosfomycin in a synergistic combination with ofloxacin against Pseudomonas aeruginosa growing in a biofilm. J Infect Chemother 2002; 8: 216-226.

3. Anderson GG, Kenney TF, Macleod DL, Henig NR, O'Toole GA. Eradication of Pseudomonas aeruginosa biofilms on cultured airway cells by a fosfomycin/tobramycin antibiotic combination. Pathog Dis. 2013 Feb;67(1):39-45.

4. Mirakhur A, Gallagher MJ, Ledson MJ, Hart CA, Walshaw MJ. Fosfomycin therapy for multiresistant Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2003 Mar;2(1):19-24.

5. Corti N, Sennhauser FH, Stauffer UG, Nadal D. Fosfomycin for the initial treatment of acute haematogenous osteomyelitis. Arch Dis Child 2003;88:512–6.

6. Milcent K, Guitton C, Koné-Paut I. [French nationwide survey about management of acute osteomyelitis in children]. Arch Pediatr 2009;16:7–13.

7. Falagas ME, Roussos N, Gkegkes ID, Rafailidis PI, Karageorgopoulos DE. Fosfomycin for the treatment of infections caused by Gram-positive cocci with advanced antimicrobial drug resistance: a review of microbiological, animal and clinical studies. Expert Opin Investig Drugs. 2009 Jul;18(7):921-44.