Полимиксины составляют группу полипептидных антибиотиков, синтезируемых аэробной спорообразующей палочкой Bacillus polymyxa. Из 5 выделенных природных антибиотиков-полимиксинов в настоящее время только два используются в практическом здравоохранении – полимиксин В и полимиксин Е (колистин), которые включены в продуктовый портфель ПАО «Красфарма», - это препараты Сабвиксин и Ингастин.

За последние десятилетия полимиксины были вновь «открыты» и получили «вторую жизнь» в качестве последней линии терапии грамотрицательных бактериальных инфекций, вызванных устойчивыми бактериями.

Полимиксин В показал хорошую активность in vitro в отношении наиболее проблемных грамотрицательных бактерий, прежде всего A. baumannii и P.aeruginosa, а результаты исследований, посвященных эффективности и безопасности парентерального применения полимиксина В для лечения инфекций, вызванных резистентными грамотрицательными бактериями, доказали его эффективность и безопасность.

Помимо антибактериального действия, за счет уникальных свойств полимиксина В, имеющего структуру ПАВ происходит связывание эндотоксинов, или эндотоксинлиполисахаридов (ЭЛПС) грамотрицательных бактерий, за счет чего нейтрализуется их биологическое действие, в том числе ЭЛПС-опосредованной системной воспалительной реакции, описываемой как «эндотоксический шок», маркерами которой является «взрывное» выделение интерлейкина-1 моноцитами и TNF-α (фактора некроза опухоли альфа) альвеолярными макрофагами.

Свежие публикации в научной литературе, появившиеся в 2025 году и представляющие результаты текущих клинических исследований, показывают, что полимиксин B, в том числе применяемый в сочетании с другими антибиотиками, по-прежнему эффективен для лечения тяжелых инфекций, вызванных устойчивыми грамотрицательными бактериями. Кроме того, представлены данные исследований, указывающие на целесообразность «индивидуализации» лечения полимиксином В, в частности, сочетание внутривенного и ингаляционного введения препарата для лечения пневмонии, или корректировки дозировок на основе минимальных ингибирующих концентраций выделенных патогенов при бактериемии. Подчеркивается, что эффективность полимиксина В обусловлена не только доказанной активностью препарата в отношении бактерий, устойчивых к другим антибиотикам, но и эффективной модуляцией воспалительных реакций.

Персонализированная терапия

Результаты индивидуального подхода к применению полимиксина В для лечения пациентов с тяжелой нозокомиальной пневмонией, осложненной септическим шоком, вызванным устойчивыми к карбапенемам грамотрицательными бактериями, показали преимущество тактики, заключавшейся в сочетании ингаляционного и парентерального применения антибиотика по сравнению только с парентеральным введением. Так, микробиологическая эффективность ингаляций и внутривенного введения почти в два раза превышала таковую при введении полимиксина В внутривенно (46,7% против 26,7%, соответственно). Клиническая эффективность в первой группе достигнута у 68,9% пациентов, а 30-дневная общая смертность составила 14,8%. По мнению исследователей, инфекция, вызванная устойчивыми к карбапенемам Pseudomonas aeruginosa являлась одним из важных независимых факторов риска для микробиологической эффективности [1]. Авторы рекомендуют следующий режим ингаляционной терапии с полимиксином В, который применим для отделений реанимации и интенсивной терапии: 25 мг полимиксина B растворяли в 5 мл стерильной воды для инъекций и применяли дважды в день с использованием электронно-сетчатого ингалятора (меш-ингаляторы).

Еще одним важным аспектом персонализированного подхода к терапии полимиксином В является выбор дозы препарата на основании МИК выделенных патогенов. Безопасность полимиксина B - важный аспект при оптимизации схем дозирования, так как нефротоксичность является основной дозозависимой токсичностью полимиксина B, которая наблюдалась у почти 30% пациентов. Было выявлено, что схемы дозирования, скорректированные по весу, могут привести к субоптимальным концентрациям препарата у пациентов с недостаточной массой тела или к значительным побочным реакциям у пациентов с избыточным весом. Доза полимиксина B, превышающая 200 мг/сут, может быть связана с более высокой частотой повреждения почек. Согласно результатам исследования Y. Yu с соавт. [2], при МИК полимиксина В в отношении выделенного возбудителя ≤0,5 мг/л применение препарата в режиме 500000 МЕ каждые 12 часов имеет аналогичную микробиологическую эффективность по сравнению с дозированием, скорректированным по весу, с потенциально лучшей безопасностью. При увеличении МИК до 1 мг/л режим дозирования 1000000 МЕ каждые 12 часов имел аналогичную эффективность по сравнению с режимом, включавшим нагрузочную дозу плюс поддерживающую дозу, рассчитанными на кг массы тела, но с потенциально лучшей безопасностью. В заключении авторы констатируют, что полимиксин B - эффективное средство для терапии грамотрицательных инфекций, особенно при заболеваниях, вызванных возбудителями с более низкими значениями MИК. Однако в случаях инфекций, вызванных P. aeruginosa и K. pneumoniae с более высокими значениями МИК, а также у пациентов, проходящих продолжительную заместительную почечную терапию почек, необходимо корректировка режимов дозирования на основе показателей функции почек и значений MИК выделенных патогенов для оптимизации клинических результатов.

Влияние на воспаление

Оптимизации фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) параметров эффективности применения полимиксина В коррелирует с положительными изменениями биомаркеров воспаления. Это было продемонстрировано в исследовании, в которое были включены 27 пациентов с нозокомиальной пневмонией, вызванной грамотрицательными возбудителями с множественной устойчивостью. Согласно полученным результатам, у 22 (81,5%) из 27 включенных в исследование пациентов была достигнута клиническая ремиссия. Среди фармакокинетических показателей наиболее надежным предиктором эффективности явилась площадь под кинетической кривой при равновесном состоянии (AUCss, 0-24 ч) с оптимальным пороговым значением 77,27 ч·мкг/мл. Но несмотря на то, что в плазме крови достигались и поддерживались эффективные концентрации, уровень полимиксина В в легких большинства пациентов в критическом состоянии не достигал концентраций, превышающей МИК патогенов. Тем не менее, в большинстве случаев терапия была успешной. Авторы связывают данный феномен с влиянием полимиксина В на гуморальные механизмы, результатом которого было снижение основным маркеров воспаления, а именно уровня TNF-α и соотношения IL-6/IL-10. Таким образом, с оптимизацией ФК/ФД параметров имеет место модуляция воспалительных реакций, что может играть ключевую роль в лечении тяжелых инфекций [3].

Среди других антибиотиков, для которых было доказано свойство модуляции воспаления, следует отметить фосфомицин, среди неантибиотических эффектов которого - воздействие на клетки воспаления (макрофаги и нейтрофилы).

Используемая литература:

1. Zhuang H-H, Chen Q-H, Wang W, Qu Q, Xu W-X, Hu Q, Wu X-L, Chen Y, Wan Q, Xu T-T, Long W-M, Luo Y, Zhang H-N and Qu J (2025) The efficacy of polymyxin B in treating stroke-associated pneumonia with carbapenem-resistant Gram-negative bacteria infections: a multicenter real-world study using propensity score matching. Front. Pharmacol. 16:1413563.

2. Yu Y, He Z and Wang C (2025) Monte Carlo simulation to optimize polymyxin B dosing regimens for the treatment of Gram-negative bacteremia. Front. Cell. Infect. Microbiol. 15:1533177.

3. Zuo W, Wang Q, Su L, Yu J, Fan H, Fu Q, Long Y, Zhang B. Biomarker-Driven Pharmacokinetics and Efficacy of Polymyxin B in Critically Ill Patients with XDR-GN Pneumonia. Pharmaceuticals (Basel). 2025 Apr 17;18(4):586.